CLEMIS 370 mg d’lode-mL, solution injectable, boîte de 1 flacon multidose de 500 ml

Ce médicament est destiné à un usage diagnostique uniquement.

Produit de contraste destiné à être utilisé pour :

• Examens avec équipement conventionnel ou tomodensitométrie chez l'adulte et l'enfant : aortographie, angiocardiographie infantile, ventriculographie et angiographie coronarienne, artériographie abdominale sélective, opacification rénale, opacification complète du corps.
• Urographie intraveineuse
• Hystérosalpingographie.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
• Antécédents de réaction cutanée immédiate grave ou retardée (voir rubrique Effets indésirables) à l'injection de CLEMIS.
• Thyrotoxicose manifeste.
• Hystérosalpingographie en cas de grossesse.
• Tétanie manifeste.

Les procédures diagnostiques qui impliquent l'utilisation d'un agent radio-opaque doivent être réalisées sous la responsabilité d'un personnel ayant la formation requise et une connaissance approfondie de la procédure particulière à effectuer. Afin de pouvoir réagir immédiatement en cas d'urgence, un accès vasculaire sécurisé doit être mis en place (par exemple, une canule à demeure). Le matériel nécessaire doit être disponible pour le traitement des complications éventuelles pendant l'application ainsi que pour les soins d'urgence en cas de réaction grave au produit de contraste lui-même. Du personnel dûment formé et l'équipement et les médicaments nécessaires doivent être disponibles pour les mesures de réanimation d'urgence.

L'injection du produit de contraste doit être effectuée avec la plus grande prudence afin d'éviter toute extravasation.

CLEMIS 370 mg d'Iode/mL, solution injectable, contient du sodium. La teneur en sodium est inférieure à 1 mmol (23 mg) par mL, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

4.4.1. Mentions générales correspondant à l'ensemble des produits de contraste iodés

Une prudence particulière est recommandée dans les cas suivants :

• Hypersensibilité aux produits de contraste contenant de l'iode
• Insuffisance rénale sévère, en particulier en cas d'atteinte hépatiques sévères concomitantes. Les risques liés à l'utilisation de produits de contraste augmentent considérablement lorsque le taux de créatinine est supérieur à 2-3 mg/dl.
• Diabète de longue date, en particulier en cas d'azotémie existante
• Patients souffrant d'insuffisance cardiovasculaire
• Myélome multiple (= maladie de Kahler, plasmocytome, maladie de Waldenström)
• Suspicion de phéochromocytome
• Emphysème pulmonaire
• Troubles convulsifs cérébraux
• État général très mauvais

Quelles que soient la voie d'administration et la dose, un risque allergique existe.

Le risque d'intolérance n'est pas univoque quand il s'agit de spécialités administrées localement pour l'opacification de cavités corporelles :a) l'administration par certaines voies particulières (articulaire, biliaire, intra-utérine, etc.) entraîne un passage systémique non négligeable : des effets systémiques peuvent être observés.

b) l'administration par voie orale ou rectale entraîne normalement une diffusion systémique très limitée; si la muqueuse digestive est normale, on ne retrouve alors dans l'urine qu'au plus 5 % de la dose administrée, le reste étant éliminé par les fèces. Par contre en cas d'altération de la muqueuse, l'absorption est augmentée ; elle est totale et rapide en cas de perforation avec passage dans la cavité péritonéale et le médicament est éliminé par voie urinaire. L'éventuelle survenue d'effets systémiques dose-dépendants est donc fonction de l'état de la muqueuse digestive.

c) Le mécanisme immuno-allergique est en revanche non dose-dépendant et toujours susceptible d'être observé, quelle que soit la voie d'administration.

Donc, du point de vue de la fréquence et de l'intensité des effets indésirables, s'opposent :

• Les spécialités administrées par voie vasculaire et certaines voies locales
• Les produits médicinaux administrés par voie digestive et peu absorbées à l'état normal.

4.4.1.1. Avertissements

Tous les produits de contraste iodés peuvent être à l'origine de réactions mineures ou majeures, pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Elles peuvent être immédiates (moins de 60 minutes), ou retardées (jusqu'à 7 jours). Elles sont souvent imprévisibles. Le risque de réaction majeure implique d'avoir à disposition immédiate les moyens nécessaires à une réanimation d'urgence.

Plusieurs mécanismes ont été évoqués :

• toxicité directe sur l'endothélium vasculaire et les protéines tissulaires.
• action pharmacologique modifiant la concentration de certains facteurs endogènes (histamine, fractions du complément, médiateurs de l'inflammation), plus fréquente avec les produits hyperosmolaires.
• allergie immédiate de type IgE dépendante au produit de contraste (anaphylaxie).
• réactions allergiques de mécanisme cellulaire (réactions cutanées retardées).

Les patients ayant déjà présenté une réaction lors d'une précédente administration d'un produit de contraste iodé ont un risque augmenté de nouvelle réaction en cas de ré administration du même, ou éventuellement d'un autre agent de contraste iodé et sont donc considérés comme sujets à risque.

Produits de contraste iodés et thyroïde (voir aussi 4.4.1.2.5.)

Il convient de s'assurer avant l'administration de produits de contraste iodés que le patient ne va pas bénéficier d'une exploration scintigraphique ou biologique de la thyroïde ou d'une administration d'iode radioactif à visée thérapeutique.

En effet, l'administration, quelle qu'en soit la voie, de produits de contraste iodés perturbe les dosages hormonaux et la fixation d'iode par la thyroïde ou les métastases de cancer thyroïdien jusqu'à la normalisation de l'iodurie.

Effets indésirables cutanés sévères

Des effets indésirables cutanés sévères, dont certains d'issue fatale ont été rapportés avec CLEMIS, tels qu'un syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), un syndrome de Stevens-Johnson, un exanthème pustuleux aigu généralisé (AGEP), un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse chez des patients recevant CLEMIS, (voir rubrique Effets indésirables. Effets indésirables). Au moment de l'administration, les patients doivent être informés des signes et symptômes et surveillés attentivement afin de détecter toute réaction cutanée sévères. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, il convient d'éviter toute administration ultérieure de CLEMIS. Si le patient a développé une réaction cutanée sévère après l'administration de CLEMIS, CLEMIS ne doit en aucun cas être réadministré à ce patient.

4.4.1.2. Précautions d'utilisation

4.4.1.2.1. Intolérance au produit de contraste iodé

Avant l'examen :

• identifier les sujets à risque par un interrogatoire précis sur les antécédents. Avant toute utilisation d'un produit de contraste, il est nécessaire de recueillir les antécédents médicaux détaillés du patient, y compris les paramètres biologiques importants (par exemple, antécédents d'allergies, grossesse éventuelle, ECG, paramètres de la fonction rénale et hépatique).

Les corticostéroïdes et les antihistaminiques H1 ont été proposés comme prémédication chez les patients présentant le plus grand risque de réaction d'intolérance (intolérants connus à un agent de contraste iodé). Ils n'empêchent cependant pas la survenue d'un choc anaphylactique grave ou mortel.

Pendant la durée de l'examen, il convient d'assurer :

• une surveillance médicale.
• le maintien d'une voie veineuse.

Après l'examen :

• Après l'administration d'un produit de contraste, le patient doit rester en observation au moins 30 minutes, car la majorité des effets indésirables graves surviennent dans ce délai.
• Le patient doit être prévenu de la possibilité de réactions retardées (jusqu'à 7 jours) (voir rubrique Effets indésirables).

4.4.1.2.2. Insuffisance rénale

Les produits de contraste iodés peuvent provoquer une altération transitoire de la fonction rénale ou aggraver une insuffisance rénale préexistante, en particulier dans le cas d'une lésion hépatique sévère simultanée. Les mesures préventives sont :

• identifier les patients à risque (voir « Hydratation »).
• éviter d'associer des médicaments néphrotoxiques. (Si une telle association est nécessaire, la surveillance biologique rénale doit être renforcée. Les médicaments concernés comprennent les aminoglycosides, les organoplatines, le méthotrexate à forte dose, la pentamidine, le foscarnet, certains antiviraux (aciclovir, ganciclovir, valaciclovir, adéfovir, cidofovir, ténofovir), la vancomycine, l'amphotéricine B, les immunosuppresseurs tels que la cyclosporine ou le tacrolimus, l'ifosfamide).
• respecter un intervalle au moins de 48 heures entre deux examens radiologiques avec injection de produit de contraste, ou différer tout nouvel examen jusqu'à la restauration de la fonction rénale initiale.
• prévenir une acidose lactique chez les diabétiques traités par la metformine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
• Les risques liés à l'utilisation de produits de contraste augmentent considérablement lorsque le taux de créatinine est supérieur à 2-3 mg/dl.

Les patients hémodialysés peuvent recevoir des produits de contraste iodés, car ces deniers sont dialysables. Il convient de demander conseil au service d'hémodialyse au préalable.

4.4.1.2.3. Hydratation

Le patient doit être bien hydraté et toute anomalie de l'équilibre hydro-électrolytique doit être corrigée avant et après l'utilisation du produit de contraste.

En particulier, les patients insuffisants rénaux, hépatiques ou cardiaques sévères, ceux souffrant de myélomatose ou autres paraprotéinémies, drépanocytose, diabète, polyurie, oligurie, hyperuricémie, les nourrissons, les personnes âgés et les patients souffrant de maladies systémiques sévères ne doivent pas être exposés à la déshydratation. Des précautions doivent être prises lors de l'hydratation des patients porteurs de pathologies sous-jacentes qui pourraient être aggravées par l'apport liquidien, en particulier l'insuffisance cardiaque congestive.

4.4.1.2.4. Asthme

L'équilibration de l'asthme est recommandée avant injection d'un produit de contraste iodé.

Une attention particulière est nécessaire en cas de crise d'asthme déclarée dans les 8 jours avant l'examen, en raison du risque accru de survenue d'un bronchospasme.

4.4.1.2.5. Dysthyroïdie

À la suite de l'injection d'un produit de contraste iodé, en particulier chez les patients porteurs de goitre ou ayant des antécédents de dysthyroïdie, il existe un risque, soit de poussée d'hyperthyroïdie, soit d'induction d'une hypothyroïdie. Il existe également un risque d'hypothyroïdie chez le nouveau-né qui a reçu, ou dont la mère a reçu, un produit de contraste iodé.

Chez les patients présentant une suspicion d'hyperthyroïdie, la fonction thyroïdienne doit être contrôlée avant l'administration de CLEMIS. Les patients présentant une hyperthyroïdie connue doivent recevoir un traitement prophylactique thyréostatique. Chez les patients ayant été traités pour une maladie de Graves, il existe un risque de récidive de l'hyperthyroïdie. Par conséquent, une indication stricte doit être établie dans ces cas.

4.4.1.2.6. Maladies cardiovasculaires sévères

En cas d'insuffisance cardiaque avérée ou débutante, de coronaropathie, d'hypertension artérielle pulmonaire, ou de valvulopathie, les risques d'œdème pulmonaire, d'ischémie myocardique et de troubles du rythme, de troubles hémodynamiques sévères sont augmentés après l'administration du produit de contraste iodé.

Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive doivent être surveillés pendant plusieurs heures après l'examen afin de détecter d'éventuels troubles hémodynamiques tardifs pouvant être associés à une augmentation transitoire de la charge osmotique circulante.

4.4.1.2.7. Troubles du système nerveux central

Le rapport bénéfice / risque sera évalué au cas par cas :

• en raison du risque d'aggravation de la symptomatologie neurologique chez les patients présentant des pathologies du système nerveux central et une altération de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique telles qu'une pression intracrânienne élevée, une suspicion de tumeur, d'abcès ou d'hémorragie intracrânienne, ou en cas d'hypercalcémie.
• en cas d'utilisation par voie intra artérielle chez un éthylique (éthylisme aigu ou chronique) et chez les toxicomanes à d'autres substances.

4.4.1.2.8. Phéochromocytome

Les patients atteints de phéochromocytome peuvent développer une crise hypertensive après administration intravasculaire de produit de contraste et nécessitent une prise en charge adaptée avant l'examen. Un traitement prophylactique par des alpha- et bêta-bloquants est recommandé avant l'administration intra-artérielle d'un produit de contraste, sous le contrôle du médecin.

4.4.1.2.9. Myasthénie grave

L'administration de produit de contraste peut aggraver les symptômes de myasthénie.

4.4.1.2.10 Encéphalopathie induite par produit de contraste

Une encéphalopathie a été signalée avec l'utilisation d'iopamidol (voir rubrique Effets indésirables). Celle-ci peut se manifester par des symptômes et des signes de dysfonctionnement neurologique tels que céphalées, troubles visuels, cécité corticale, confusion, convulsions, perte de coordination, hémiparésie, aphasie, perte de connaissance, coma et œdème cérébral dans les minutes ou les heures qui suivent l'administration d'iopamidol, et se résout généralement en quelques jours. Les facteurs augmentant la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique facilitent le passage du produit de contraste vers les tissus cérébraux et peuvent entraîner une possible réaction du SNC, telle que l'encéphalopathie.

Si une encéphalopathie de contraste est suspectée, iopamidol ne doit pas être ré-administré et une prise en charge médicale appropriée doit être mise en place.

4.4.1.2.11. Majoration des effets secondaires

Les manifestations des effets indésirables liés à l'administration de produit de contraste iodés peuvent être majorées par les états prononcés d'excitation, l'anxiété et la douleur.

Une prise en charge adaptée peut s'avérer nécessaire pouvant aller jusqu'à la sédation.

Populations particulières

Nouveau-nés, enfants :

Les nourrissons (âgés de moins d'1 an), notamment les nouveau-nés, sont particulièrement prédisposés aux déséquilibres électrolytiques et aux altérations hémodynamiques.

Une suppression transitoire des fonctions thyroïdiennes ou une hypothyroïdie a été observée chez l'enfant après exposition aux produits de contraste iodés. À la suite d'une procédure diagnostique, ceci a été plus fréquemment observé chez le nouveau-né et l'enfant prématuré ainsi qu'après une procédure mettant en œuvre de fortes doses. Les nouveau-nés peuvent être également exposés à travers l'exposition maternelle. Chez le nouveau-né, en particulier le prématuré, qui a été exposé au iopamidol, soit à travers sa mère durant la grossesse, soit dans la période néonatale, il est recommandé de surveiller la fonction thyroïdienne. Si une hypothyroïdie est décelée, la nécessité d'un traitement doit être évaluée et la fonction thyroïdienne surveillée jusqu'à normalisation.

Sujets âgés :

Les sujets âgés présentent un risque particulier de réactions compte tenu de la fragilité de leurs fonctions physiologiques, notamment en cas d'administration d'une dose élevée de produit de contraste.

4.4.2. Mises en garde et Précautions d'emploi propres à certaines voies d'administration avec diffusion systémique notable

4.4.2.1. Médicaments administrables par voie intra utérine

Contre-indication

Grossesse dans l'hystérosalpingographie.

Précautions d'utilisation

Par l'interrogatoire et par des mesures appropriées, rechercher systématiquement chez la femme en âge de procréer l'éventualité d'une grossesse. L'exposition aux rayons X des voies génitales féminines doit faire l'objet d'une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.

En cas d'inflammation ou d'infection pelvienne aiguë, l'hystérosalpingographie ne peut être réalisée, qu'après évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.

4.4.2.2. Pancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE) dans la pancréatite aiguë

4.4.2.3. Angiocardiographie

En cas d'examen angiocardiographique, le fonctionnement de la partie droite du cœur ainsi que la circulation pulmonaire doivent être particulièrement surveillés. Une insuffisance cardiaque droite et une hypertension pulmonaire peuvent provoquer une bradycardie et une hypotension systémique lors de l'injection de la solution d'iode organique.

Les angiographies de la partie droite du cœur ne doivent être réalisées qu'en cas de nécessité absolue.

Dans de rares cas, des épisodes d'arythmie ventriculaire peuvent survenir lors d'une artériographie intracardiaque et/ou coronaire.

Les injections intra-artérielles de produit de contraste peuvent induire des vasospasmes et ultérieurement des épisodes ischémiques cérébraux.

Une attention particulière devra être observée lors de l'injection de ce produit de contraste dans les cavités cardiaques, en particulier chez les nouveau-nés cyanosés présentant une hypertension pulmonaire et des troubles de la fonction cardiaque.

4.4.2.4. Angiographie :

Dans le cadre d'examens angiographiques, le risque de délogement de la plaque, de détérioration ou de perforation de la paroi vasculaire doit être pris en considération lors de la manipulation du cathéter et de l'injection du produit de contraste. Il est recommandé de procéder à des injections tests afin de garantir le positionnement adéquat du cathéter.

Lors de l'exploration de l'arc aortique, l'extrémité du cathéter doit être soigneusement positionnée afin d'éviter toute hypotension, bradycardie ou lésion du SNC due à une pression excessive exercée par la pompe à injection dans les branches brachiocéphaliques de l'aorte.

En raison d'un risque accru de thrombose et d'embolie, la réalisation d'angiographies doit être évitée autant que possible chez les patients atteints d'homocystinurie.

Lors d'une angiographie périphérique, l'artère dans laquelle doit être injecté le produit de contraste doit présenter des pulsations. Chez les patients atteints de thromboangéite oblitérante ou d'infections ascendantes associées à une ischémie grave, toute procédure angiographique doit, le cas échéant, faire l'objet d'une vigilance particulière.

Les effets indésirables sont généralement transitoires et ont une intensité légère à modérée. Cependant, de rares cas d'effets indésirables graves, mettant en jeu le pronostic vital et parfois d'issue fatale ont été rapportés.

Les réactions graves impliquant le système cardiovasculaire telles que vasodilatation avec hypotension prononcée, tachycardie, dyspnée, agitation, cyanose et perte de conscience pouvant aller jusqu'à l'arrêt respiratoire et ou l'arrêt cardiaque peuvent être fatales. Ces événements peuvent survenir rapidement et requièrent une réanimation cardiorespiratoire rapide et intensive.

Le collapsus circulatoire peut apparaître seul et/ou être le symptôme initial sans signe respiratoire ou sans autre signe ou symptôme décrits ci-dessus.

Des effets indésirables cutanés sévères, ont été rapportés tels qu'un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique et un exanthème pustuleux aigu généralisé, en association avec l'administration de CLEMIS, (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le cadre des essais cliniques sont : des céphalées (1,5 %), des nausées (1,2 %), une sensation de chaleur (3,5 %) suite à une administration intravasculaire.

Administration intravasculaire

Après une administration intravasculaire, les réactions surviennent généralement en quelques minutes. Des réactions retardées, généralement cutanées, peuvent cependant survenir, dans la plupart des cas dans les 2 à 3 jours, plus rarement dans les 7 jours suivant l'administration du produit de contraste.

Patients adultes

* L'encéphalopathie peut se manifester par les signes et symptômes décrits en rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

** Les troubles du rythme cardiaque surviennent plus fréquemment après une angiographie cardiaque ou un cathétérisme coronarien.

*** Dans de très rares cas, l'extravasation du produit de contraste peut provoquer une inflammation (se manifestant par un érythème local, un œdème et des vésicules), une nécrose cutanée et un syndrome de compression musculaire.

Une thrombose coronarienne a été signalée comme l'une des complications des procédures de cathétérisme coronarien.

Une dissection de l'artère coronarienne fait partie des autres réactions cardiaques à risque associées à cette procédure.

Une anaphylaxie (réaction anaphylactique/hypersensibilité) peut se manifester avec les signes suivants :

• œdème de Quincke modéré localisé ou plus diffus, œdème lingual, laryngospasme ou œdème laryngé,
• dysphagie, pharyngite et sensation de gorge serrée, douleur laryngopharyngée,
• toux, conjonctivite, rhinite, éternuements, sensation de chaleur, hypersudation, asthénie, vertiges,
• pâleur, dyspnée, respiration sifflante, bronchospasme et hypotension modérée.

Des réactions cutanées peuvent se manifester sous la forme de différents types d'éruptions cutanées, d'un érythème diffus, de cloques diffuses, d'une urticaire et de prurit. Ces réactions, qui surviennent indépendamment de la dose et de la voie d'administration, peuvent constituer les premiers signes d'un état de choc. L'administration du produit de contraste doit être interrompue immédiatement et, si nécessaire, un traitement spécifique doit être instauré par voie veineuse.

Certaines réactions plus graves affectant le système cardiovasculaire telles qu'une vasodilatation avec hypotension sévère, tachycardie, dyspnée, agitation, cyanose et perte de conscience (syncope) peuvent nécessiter un traitement d'urgence.

Ces événements peuvent survenir rapidement et requièrent une réanimation cardiorespiratoire complète.

Le collapsus circulatoire primaire peut se produire seul et immédiatement sans aucun symptôme respiratoire ou sans autre signe ou symptôme décrits ci-dessus.

Population pédiatrique

Le profil d'innocuité du iopamidol est identique chez l'enfant et chez l'adulte.

Une hypothyroïdie néonatale transitoire a été rapportée avec iopamidol chez des nourrissons de très faible poids à la naissance.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

Avant l'examen :
- Identifier les sujets à risque d'intolérance à un produit de contraste iodé par un interrogatoire précis sur les antécédents. Avant toute utilisation d'un produit de contraste, il est nécessaire de recueillir les antécédents médicaux détaillés du patient, y compris les paramètres biologiques importants (par exemple, antécédents d'allergies, grossesse éventuelle, ECG, paramètres de la fonction rénale et hépatique).
- Le patient doit être bien hydraté et toute anomalie de l'équilibre hydro-électrolytique doit être corrigée.

Pendant l'examen :
- Assurer une surveillance médicale.
- Assurer le maintien d'une voie veineuse.

Après l'examen :
- GARDER le patient en observation au moins 30 minutes, et le PREVENIR de la possibilité de réactions retardées (jusqu'à 7 jours).
- Le patient doit être bien hydraté et toute anomalie de l'équilibre hydro-électrolytique doit être corrigée.

Angiocardiographie :
- Surveiller particulièrement le fonctionnement de la partie droite du coeur ainsi que la circulation pulmonaire. Une insuffisance cardiaque droite et une hypertension pulmonaire peuvent provoquer une bradycardie et une hypotension systémique lors de l'injection de la solution d'iode organique.
- NE REALISER les angiographies de la partie droite du coeur qu'en cas de nécessité absolue.
- Une attention particulière devra être observée lors de l'injection de ce produit de contraste dans les cavités cardiaques, en particulier chez les nouveau-nés cyanosés présentant une hypertension pulmonaire et des troubles de la fonction cardiaque.

Angiographie :
- Prendre en considération le risque de délogement de la plaque, de détérioration ou de perforation de la paroi vasculaire lors de la manipulation du cathéter et de l'injection du produit de contraste. Procéder à des injections tests afin de garantir le positionnement adéquat du cathéter.
- Lors de l'exploration de l'arc aortique, l'extrémité du cathéter doit être soigneusement positionnée afin d'éviter toute hypotension, bradycardie ou lésion du SNC due à une pression excessive exercée par la pompe à injection dans les branches brachiocéphaliques de l'aorte.
- Lors d'une angiographie périphérique, l'artère dans laquelle doit être injecté le produit de contraste doit présenter des pulsations.

Interactions avec les examens de laboratoire :
Des concentrations élevées de produit de contraste iodé dans le plasma et l'urine peuvent interférer avec les dosages in vitro de bilirubine, de protéines et de substances inorganiques (fer, cuivre, calcium et phosphate) ; il est recommandé de ne pas faire pratiquer ces dosages dans les 24 heures qui suivent l'examen.

SURVEILLANCE DU NOUVEAU-NE de mère traitée : surveiller la fonction thyroïdienne.

Grossesse

La sécurité du iopamidol chez la femme enceinte n'a pas été établie. En tout état de cause, l'exposition aux rayons X devant être évitée au cours de la grossesse, qu'un agent de contraste soit utilisé ou non, le bénéfice d'un examen radiographique doit être évalué avec soin. Outre l'exposition du fœtus aux radiations, l'évaluation du rapport bénéfices/risques associé à l'utilisation d'agents de contraste à base d'iode doit tenir compte de la sensibilité de la thyroïde du fœtus à l'iode (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Embryotoxicité

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.

En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

Fœtotoxicité

La surcharge iodée ponctuelle consécutive à l'administration du produit à la mère peut entraîner une dysthyroïdie fœtale si l'examen a lieu après 14 semaines d'aménorrhée.

Cependant, la réversibilité de cet effet et le bénéfice maternel attendu justifient de ne pas surseoir à l'administration ponctuelle d'un produit de contraste iodé dans le cas où l'indication de l'examen radiologique chez une femme enceinte est bien pesée.

Mutagénicité et Fertilité

Les études toxicologiques réalisées sur la fonction de reproduction n'ont pas montré d'effet sur la reproduction, la fertilité ou le développement fœtal et post natal.

Allaitement

Les produits de contraste iodés sont faiblement excrétés dans le lait maternel. Leur administration ponctuelle à la mère comporte donc un risque faible d'effets indésirables.

Il n'est donc pas nécessaire de suspendre l'allaitement.

Produits pharmaceutiques

+ Metformine

Afin d'éviter une acidose lactique chez le diabétique traité par metformine, ce médicament doit être arrêté avant l'administration intra-artérielle de produit de contraste avec premier passage rénal, ou chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë, et ne doit être repris qu'après 48 heures si la fonction rénale n'a pas été modifiée de façon significative (voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

+ Radiopharmaceutiques

(voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Mise en garde)

Les produits de contraste iodés perturbent pendant plusieurs semaines la capture de l'iode radioactif par le tissu thyroïdien pouvant entraîner d'une part un défaut de fixation dans la scintigraphie thyroïdienne et d'autre part une baisse d'efficacité du traitement par l'iode 131.

Lorsqu'une scintigraphie rénale réalisée par injection de radiopharmaceutique secrété par le tubule rénal est prévue, il est préférable de l'effectuer avant l'injection de produit de contraste iodé.

+ Bêta-bloquants

Les béta-bloquants peuvent modifier la prise en charge du bronchospasme et la réponse à l'adrénaline.

L'administration de vasopresseurs augmente considérablement les effets neurologiques du produit de contraste intra-artériel.

+ Interleukine 2

Il existe un risque de majoration de réaction aux produits de contraste en cas de traitement récent par l'interleukine 2 (voie intraveineuse) : éruption cutanée ou plus rarement hypotension, oligurie, voire insuffisance rénale.

+ Autres médicaments

Des cas de thromboses artérielles ont été rapportés lors de l'administration concomitante de papavérine et de iopamidol.

Autres formes d'interactions

Des concentrations élevées de produit de contraste iodé dans le plasma et l'urine peuvent interférer avec les dosages in vitro de bilirubine, de protéines et de substances inorganiques (fer, cuivre, calcium et phosphate) ; il est recommandé de ne pas faire pratiquer ces dosages dans les 24 heures qui suivent l'examen.

Posologie

La dose doit être adaptée en fonction de l'examen envisagé, de l'âge, du poids, du débit cardiaque, de la fonction rénale et de l'état de santé général du patient, ainsi que de la technique utilisée. En règle générale, il convient d'utiliser la même concentration et le même volume d'iode qu'avec les autres produits de contraste radiographiques actuellement disponibles.

Comme avec tous les produits de contraste, il ne faut utiliser que la plus faible dose permettant d'obtenir une visualisation adéquate.

En angiographie :

Les doses moyennes à utiliser varient en fonction du type d'examen.

• Aortographie thoracique : 50 à 80 mL
• Artériographie périphérique : 30 à 50 mL
• Angiographie cardiaque :
• Ventriculaire : 40-70 mL
• Intracoronarienne : 8-15 mL

En urographie :

Les doses doivent être adaptées au poids et à la fonction rénale du patient, qui doit être à jeun sans restriction hydrique.

• Nouveau-nés (< 1 mois) : 1,2 g d'iode/kg ou 3,2 mL/kg
• Enfants (1 mois à 2 ans) : 1,0 g d'iode/kg ou 2,7 mL/kg
• Enfants (2 à 11 ans) : 0,5 g d'iode/kg ou 1,4 mL/kg
• Adolescents et adultes : 30-50 mL

Dans l'hystérosalpingographie : injection intra-utérine, par voie vaginale.

Instructions pour l'utilisation sur plusieurs patients à partir de récipients de 200 mL et plus :

CLEMIS doit être administré avec un injecteur automatique homologué pour une utilisation multi-patients. Le bouchon du flacon ne doit être percé qu'une seule fois.

La connexion entre l'injecteur et le patient (la tubulure patient) doit être changée après chaque patient.

Pour les instructions de préparation et d'administration du produit, voir la section Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Mode d'administration

Les produits de contraste non ioniques ne doivent pas rester en contact avec le sang dans la seringue ou les cathéters intravasculaires. Ceux-ci doivent être rincés fréquemment afin de minimiser le risque de formation de caillots et d'événements thromboemboliques pendant les procédures angiographiques.

Afin d'éviter tout risque d'incompatibilité physico-chimique, ne pas injecter d'autres médicaments avec la même seringue.

Durée de conservation :

4 ans

Après la première ouverture : la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 15 et 30 °C pour le flacon de 500 mL. D'un point de vue microbiologique, les durées et les conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 15 et 30 °C.

Précautions particulières de conservation :

Ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C et garder les flacons dans leur emballage extérieur pour les protéger de la lumière. Protéger des rayons X.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

L'administration de doses supérieures à la posologie autorisée n'est pas recommandée, car cela peut provoquer des effets indésirables mettant en jeu le pronostic vital.

Classe pharmacothérapeutique : produits de contraste, code ATC : V08AB04.

Produit de contraste triiodé, hydrosoluble, non ionique, de basse osmolalité

Injectés par voie vasculaire, il se répartit dans tout le système vasculaire et l'espace interstitiel, sans augmenter significativement le volume ni perturber l'équilibre hémodynamique.

Élimination

L'élimination, sous forme inchangée car non métabolisée, est rapide et rénale par filtration glomérulaire. La diurèse osmotique est particulièrement réduite par la faible osmolalité des solutions. Cette biodisponibilité permet de visualiser le système vasculaire et les voies urinaires en radiologie.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l'élimination hétérotopique se fait par les voies biliaire, salivaire, sudorale et colique. La substance est dialysable.

CLEMIS n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Toxicité systémique

Les études de toxicité systémique par administration quotidienne IV n'ont pas mis en évidence d'effets pouvant s'opposer à l'administration à des fins diagnostiques de CLEMIS à l'homme.

Potentiel génotoxique, tumogénicité

Les études de génotoxicité menées sur des bactéries et des levures n'ont pas mis en évidence de mutations ponctuelles. Si l'on considère les études conduites avec des produits de structure proche de celles des produits de contraste, il est peu probable que CLEMIS induise des mutations chromosomiques.

Compte tenu de l'absence d'effet génotoxique, de l'absence de transformation métabolique, de l'absence de toxicité sur les tissus à prolifération rapide et de l'administration unique du produit, le risque d'effet tumorigène chez l'homme est très improbable.

Tolérance locale - sensibilisation

Les études de tolérance après administration paraveineuse, intramusculaire, intrapéritonéale, par cathétérisation aortique ainsi que par voie intraveineuse n'indiquent pas de risque d'effets indésirables locaux tant au niveau des vaisseaux sanguins qu'au niveau des tissus paraveineux chez l'homme.

Les études de sensibilisation par contact se sont révélées négatives.

Dans de rares cas, une cristallisation du produit de contraste peut se produire dans le récipient d'origine. Dans ce cas, le produit de contraste doit être jeté.

Jeter si la solution n'est pas limpide et contient des particules.

Étant donné que tous les produits de contraste iodés réagissent avec les surfaces contenant du cuivre (alliages tels que le bronze, le laiton), éviter tout contact de CLEMIS avec de tels objets et dispositifs.

Pour percer le bouchon et aspirer le produit de contraste, il est recommandé d'utiliser une aiguille canule. Le produit de contraste doit être aspiré dans la seringue juste avant utilisation.

Les conditionnements de produits de contraste ne sont pas destinés aux prélèvements de doses multiples, à l'exception des flacons de 200 mL et 500 mL en présentations multidoses.

Instructions pour l'utilisation par plusieurs patients à partir de récipients de 200 mL et plus :le produit de contraste doit être administré à l'aide d'un injecteur automatique approuvé pour un usage multiple ou selon une autre procédure approuvée garantissant la stérilité du produit de contraste.

Le bouchon du flacon ne doit être perforé qu'une seule fois.

La connexion entre l'injecteur et le patient (ligne patient) doit être changée après chaque patient.

Les tubes de raccordement et/ou tout consommable du système d'injection doivent être jetés dès que le flacon de produit de contraste est vide, mais au plus tard 24 heures après la première ouverture du récipient.

Les instructions supplémentaires du fabricant du dispositif doivent être suivies.

24 heures après la première ouverture, tout produit de contraste non utilisé dans le récipient doit être retiré.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I

Solution injectable.

CLEMIS est une solution limpide, incolore à jaune pâle, exempte de particules visibles.

Flacons monodose, à l'exception des flacons de 200 mL et 500 mL en présentations multidoses.

Les propriétés physicochimiques de CLEMIS sont les suivantes :

pH                                                                        6.5-7.5

Osmolalité à 37 °C [mOsm/kg H2O]                        820 - 920

Viscosité [mPa s] à 37 °C                                       8,0 - 10,0

Flacon en verre transparent multidose de 500 mL (verre de type II) avec bouchon en caoutchouc bromobutyle gris et capuchon en aluminium (de type « flip off »), conditionné en 1 flm de 500 mL.

Chaque mL de solution injectable contient :

Iopamidol............................................................................................................................. 755 mg

Équivalent à 370 mg d'iode élémentaire

Teneur en iode par mL : 370 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Trométamol, calciédétate de sodium dihydraté, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.